Nature子刊:唐氏综合征产前治疗的探索

  随着技术的进步,大多数孕妇可从常规的、非侵入性产前筛查来了解胎儿是否受唐氏综合征的影响,然而羊膜穿刺术的进一步诊断通常会给孕妇带来困惑,她们往往对结果不知所措。随着对唐氏综合征机理的了解,科学家们希望将产前诊断转向产前治疗。日前,《NatureMedicine》上发表了关于唐氏综合征产前治疗的综述。

  DianaBianchi是波士顿塔夫茨医学中心的遗传学家,也是目前进行唐氏综合征产前治疗研究的科学家之一,当收到唐氏胎儿母亲的咨询邮件时,她感慨万千,她希望能做点什么。虽然目前Bianchi及其同事还不能给这些孕妇提供产前治疗的方法,但他们认为对21三体影响大脑发育的新见解使实现产前治疗成为可能。通过对唐氏小鼠模型的研究发现,尽管存在巨大障碍,但产前治疗可以提高小鼠患者的认知和记忆。然而,Bianchi表示尚不能确定这种治疗方式是否会改变孕妇对唐氏胎儿的最终选择。  1、任道而重远,小鼠模型为第一站  对唐氏胎儿尸体解剖发现,在胎儿发育至两三月时,唐氏胎儿皮层区域脑细胞数量比正常胎儿少三分之一。首个唐氏综合征小鼠模型(Ts65Dn)于20年前问世,该模型为科学家了解唐氏综合征的分子及细胞基础打开了大门。Ts65Dn小鼠模型拥有一条由小鼠16号染色体组成的额外染色体,该染色体含有大量的基因,与人类21号染色体相似。  过去的二十年研究大部分都以Ts65Dn小鼠为研究对象,然而Ts65Dn小鼠只含有一半的人类三体蛋白编码基因,它们体内还含有人类唐氏综合征患者没有的50个基因,此外,基于雄性Ts65Dn小鼠不育,在研究中雌性Ts65Dn小鼠被用来繁衍后代。美国科罗拉多大学分子遗传家KatheleenGardiner说,“这些雌性小鼠二次生殖异常可能会影响后代的发育,此外大多数研究仅使用雄性小鼠,这造成一定的偏差。Ts65Dn小鼠与人类患者之间遗传差异导致了有些药物对小鼠模型有效而对人类则不然,因此必须将试验扩展至人类。”  然而,尽管存在局限性,Ts65Dn小鼠模型的研究依然得出了重要的结论。与人类胎儿解剖所发现相似,Ts65Dn小鼠及其他唐氏小鼠的脑细胞比野生小鼠少。此外,研究还发现小鼠模型中树突小棘结果和数量的差异,该结果可引导探索异常细胞逆转或预防的研究,近期小鼠模型临床研究表明产前治疗可能会带来一些益处。  2、产前唐氏治疗之药物疗法  氟西汀  早些时候,意大利博洛尼亚大学神经生理学家RenataBartesaghi公布数据显示产前抗抑郁药氟西汀管理可使Ts65Dn小鼠大脑正常发育,且当小鼠发育至45天时,氟西汀的改善效果仍持续,老鼠研究试验显示氟西汀是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可促进小鼠神经形成。  虽然Ts65Dn小鼠在记忆测试中表现不佳,但妊娠期(10天起至分娩)服用氟西汀的小鼠所产后代与野生型小鼠记忆测序表现相似。产前治疗还推动了Ts65Dn小鼠胎儿神经形成至正常水平,恢复正常的树突结构。例如,未接受产前治疗的Ts65Dn小鼠大脑皮层干细胞只有野生型小鼠的一半,但产前暴露于“不寻常效应”的药物可促进Ts65Dn小鼠大大脑皮层干细胞的增长,Bartesaghi表示。  然而,产前氟西汀治疗存在一定的缺陷。最近研究表明在孕期前三个月服用氟西汀治疗情绪障碍导致后代心脏及颅面风险增加。这种风险在唐氏综合征的治疗中也有可能发生,基于潜在的副作用,这种药物治疗不得不令人担忧。  抗氧化物  先前曾有研究揭示了唐氏综合征大脑氧化应激的证据,基于此,目前研究人员正探索利用抗氧化合物来进行唐氏综合征产前治疗。2013年,Bianchi开始使用一种名为芹黄素的抗氧化剂进行临床测试,芹黄素被发现于绿色蔬菜中,并与出生缺陷没有关联。该药物能减少一些胎儿羊水细胞中21染色体上的基因过量表达。  接下来,该研究团队计划在另外一种唐氏综合征小鼠模型Ts1Cje上对该化合物进行测试,Ts1Cje模型于Ts65Dn模型相比症状更加温和。与未接受抗氧化剂的模型小鼠相比,使用芹黄素食品的雌性Ts1Cje小鼠所生育的后代表现得更协调和强壮,且这种补充物对雄性幼崽的效果似乎比雌性幼崽强。  研究人员在绿茶中发现一种抗氧化剂——表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin-gallate)可缓解Ts65Dn小鼠的突触及神经缺陷。巴黎狄德罗大学神经学家JeanDelabar说,“这种治疗目的是减少双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶A(DYRK1A)的过量表达,该酶与唐氏综合征患者大脑变化有关。”另外一项研究表明,在部分测试时,产前接受抗氧化维生素胆碱,后代Ts65Dn小鼠与野生型小鼠出现类似的表现。  然而,科学家们注意到增加氧化应激反应可能引发唐氏综合征患者的防御机制,在这种情况下,给予抗氧化剂可能起不了作用。Gardiner说,“在做改变时我们必须很谨慎。”为了在更多的临床试验中取得成功,一些研究人员试图将Ts65Dn小鼠中的试验结果复制至其他小鼠模型中,其中包括Dp(16)1Yey模型,该模型小鼠16染色体三体具有人类21号染色体上的所有基因。  于此同时,目前已有科学家开启儿童及青少年的表没食子儿茶素没食子酸酯初步临床试验。此外,Bartesaghi表示在接下来的三年里,她和她同事希望开启5-10岁唐氏综合征儿童患者的氟西汀治疗。根据Bartesaghi,这种疗法可在儿童早期帮助大脑回路正常化,然而,即使这种治疗方法有效,促进神经发生的程度也不可能如出生前那般大。  根据Gardiner,唐氏综合征患者的IQ提高10-20点,就会拥有更多的教育和工作机会,“治疗不一定给唐氏综合征患者带来巨大的改变,但稍微的改善就能让患者的命运大有不同”,她说。