先期化疗和先期手术在新诊断晚期卵巢癌患者中

　　背景：

　　卵巢癌是死亡率最高的妇科肿瘤。　　卵巢癌缺乏早期筛查手段，大于75%的卵巢癌发现时已经是晚期(FIGOⅢc/Ⅳ)，五年生存率低于25%。　　晚期卵巢癌主要的治疗方法是细胞减灭术+铂类化疗。　　观察性研究表明：术后残留肿瘤越少，预后越好。但是由于手术人员专业性的限制，残留肿瘤难以避免。　　通过临床实践的观察，对铂类敏感的患者来说，先使用铂类化疗，再进行手术可以有效地缓解症状，提高手术的满意程度，降低并发症的发生率。　　但是先期化疗的效果一直存在争议。　　对于怀疑有晚期卵巢癌的患者，国际通用的标准是进行肿瘤细胞减灭术，并辅以术后铂类药物化疗。　　目的：　　本文目的在于探究使用新辅助化疗后，再进行手术能否成为安全而有效的替代治疗方案。假设：先期化疗+延期手术与直接手术的方案相比，并不改变患者的生存率，但是可以降低手术并发症。　　研究设计及参与者：　　设计：multicentre，randomisedphase3trial　　地点：UKandNewZealand　　经伦理委员会批准，数据监测委员会监督　　研究对象：经临床确诊，或影像学提示盆腔包块合并盆腔外病变，符合FIGO1988III/IV期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的女性患者。　　CA125/CEA>25，否则应排除消化道肿瘤　　患者签署知情同意书　　实验与方法：　　筛查：影像学和生化检查。　　手术组：减灭术+6个月化疗。　　化疗组：3个月化疗+减灭术+3个月化疗，化疗前取活检。　　化疗方案：根据个体情况选择①6个周期的卡铂AUC5或AUC6，加紫杉醇175mg/m2，间隔时间为3周。②替代的卡铂联合方案。③卡铂AUC5或AUC6单一疗法。　　化疗方案在随机分配前即决定好。　　手术均由专业的妇科医师实施，减灭标准为消除肉眼可见病灶，按照相同的流程进行。　　化疗效果通过测定CA125来评定。　　随访：9个月之内每月查一次CA125，之后2年3个月查一次，之后3年6个月查一次，过后可改为1年查一次直至死亡。化疗三个周期后复查影像学，过后只有出现临床症状或CA125升高时才复查。使用EORTC(癌症患者生存质量量表)和卵巢癌患者生存质量量表评估生存质量，在分配治疗方案前、化疗后和化疗结束后6个月和12个月分别测量一次。　　结局指标：总生存期OS、无进展生存期PFS、生存质量。　　结果：　　2004年5月1日-2010年8月30日　　共纳入552人，2人脱落，276人手术组，274人化疗组。　　组间基线均衡可比。　　截止到2014年5月31日，550人中共451人死亡(231手术组，220化疗组)，其中399人死于卵巢癌(72%)。　　3年生存率：手术组32%，化疗组34%。　　中位生存期：手术组22.6月，化疗组24.1月。　　无进展生存期：手术组12.0月，化疗组10.7月。　　HR均在非劣效介值中，证实化疗组疗效不劣于手术组。　　非劣效性试验　　传统的RCT试验常常采用安慰剂(placebo)作为对照，以证实某干预措施的有效性。称为“优效性试验”。　　如果有现成的疗效肯定的药物，仍用安慰剂对照做临床试验，会面临伦理上的困难。　　以临床上使用的标准治疗方法作为对照，来是证实某干预措施效果不比对照措施差，即“非劣效”，这种临床试验称为非劣效性试验。　　非劣效性试验需要设定一个“非劣效介值”(non-inferiorityboundary)，即临床上可接受的最大治疗效果差值，并行假设检验。　　结果：　　肿瘤减灭术的效果　　残留病灶<1cm：手术组41%，化疗组73%，p=0.0001。　　无肉眼残留病灶：手术组17%，化疗组79%，p=0.0001。　　生存质量评估　　治疗前(基线)：手术组48.4，化疗组52.3。　　治疗后6个月：手术组61.5，化疗组69.1。　　治疗后12个月：手术组61.8，化疗组67.5。　　综合基线进行统计分析，化疗组生存质量得分稍高于手术组，但是差异无显著性。　　术后并发症：　　手术组(24%)略高于化疗组(14%)，p=0.007。　　最常见的并发症为出血。　　与手术组相比，化疗组住院时间缩短，术后28天内死亡例数下降，均有统计学意义。　　讨论：　　对于晚期卵巢癌患者，与传统的肿瘤细胞减灭术+化疗的方案相比，新辅助化疗+减灭术+术后化疗的方法具有以下特点：　　治疗效果不劣于肿瘤减灭术+化疗的方案。　　不改变患者生存期。　　提高减灭术的满意率。　　降低术后(28天内)死亡率，减少术后并发症的发生。　　有提高患者生存质量的趋势。　　结论：　　新辅助化疗+减灭术+术后化疗是一种安全有效的替代治疗方案。　　优点：本研究为一项大样本、多中心、标准的随机对照临床试验，提供可靠的临床证据。　　本研究结果与之前其他机构进行的RCT临床试验结论基本一致。　　不足：减灭术满意率仅为41%，平均手术时间为120min。　　纳入标准存在选择偏倚，年龄大、严重程度高。　　争议　　新辅助化疗后行间歇性细胞减灭术的做法目前仍有争议。对于肿瘤较大的、无法手术的III~IV期患者可考虑进行新辅助治疗(1级证据)，但须由妇科肿瘤专科医生确定。　　化疗前必须有明确的病理诊断结果(可通过细针抽吸、活检或腹水穿刺获得)。　　NCCN专家组认为，在把新辅助化疗作为有潜在切除可能的患者的推荐治疗方法之前，还需要更多的研究数据。在美国，先做肿瘤细胞减灭术然后再化疗仍是最先考虑的治疗方法。