阴道上皮内瘤变复发临床诊治策略

　　女性下生殖道上皮内瘤变与高危型人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）感染密切相关，包括宫颈上皮内瘤变（cervicalintraepithelialneoplasia，CIN）、阴道上皮内瘤变（vaginalintraepithelialneoplasia，VAIN）和外阴上皮内瘤变（vulvarintraepithelialneoplasia，VIN），以上不同部位病灶可同时存在。阴道上皮内瘤变目前称为阴道鳞状上皮病变，包括阴道低级别鳞状上皮病变和高级别鳞状上皮病变。阴道低级别鳞状上皮病变又称为VAIN1或鳞状上皮轻度不典型增生，进展为癌的风险较低；阴道高级别鳞状上皮病变包括VAIN2～3，鳞状细胞原位癌或阴道鳞状上皮中重度不典型增生，进展为阴道浸润癌的风险约12%，在子宫切除术后的患者该风险可达16.7%。

　　1VAIN的发病相关因素

　　既往文献报道的VAIN发病率相对较低，为0.2/10万～0.3/10万，占下生殖道上皮内瘤变的0.4%～1%，这么低的发病率与既往对VAIN的忽视有关。近年来随着HPV筛查率增加，细胞学筛查和阴道镜检查技术的提高，VAIN发病率有上升趋势，且易复发。复旦大学附属妇产科医院的阴道镜检查中VAIN的检出率2012年为0.5%，2013年为1.4%，2014年为1.8%，2015年为2.9%，这与加强CIN和宫颈癌术后阴道镜随访，阴道镜检查时对阴道病变的警觉性提高有关。

　　下生殖道上皮内瘤变的发生都与高危型HPV感染密切相关，故VAIN的发生病因主要是HPV感染，且主要HPV类型为HPV16。VAIN1中HPV感染率有98%～100%，VAIN2～3中HPV感染率90%～92.5%，在阴道癌患者中，HPV感染率65%～70%。VAIN好发于阴道上1/3，占78%～92%，可能原因是阴道上1/3与宫颈上皮有共同的胚胎起源——泌尿生殖窦，对HPV有共同的易感性。除了HPV感染之外，其他引起VAIN的高危因素有放疗史、免疫抑制、出生前暴露于己烯雌酚、吸烟等。

　　VAIN的发生常合并有CIN或VIN。有文献报道，65%的VAIN合并有CIN，10%的VAIN合并有VIN。复旦大学附属妇产科医院总结了2002—2012年10年间VAIN的发病情况，发现69.6%的VAIN患者合并有宫颈癌前病变或宫颈癌，2.1%VAIN合并有VIN。

　　一般认为，VAIN的发病平均年龄较CIN高约10岁，VAIN1～2级的平均年龄约为45岁，VAIN3的平均年龄约为60岁，也有其他文献报道VAIN的平均年龄相对低龄化，可能与近年HPV感染的低龄化有关。

　　有文献报道，因宫颈癌切除子宫的患者中，有5%～10%的患者有VAIN，而在另一文献中，该比例达到了70%。因CIN3或宫颈癌手术后发现VAIN残留或复发的情况在临床上并不少见，患者及家属会很不理解，易引起纠纷，且大多数VAIN患者没有临床症状，故应重视在术前阴道镜检查时就加强阴道壁的检查意识，仔细评估是否存在VAIN，可否在手术时同时处理，如无法同时处理，也应告知患者术后行进一步治疗。目前，对子宫切除后随访过程中发现的VAIN，以术后6个月作为时间节点区分病灶残留或者复发。手术后6个月内检出者，认定为病灶残留；而术后超过6个月检出者，诊断为VAIN复发。残留或复发病例的临床诊疗策略相同。

　　2VAIN的临床诊断要点

　　VAIN患者大多没有临床症状，故诊断主要依靠检查，包括细胞学检查和阴道镜检查。宫颈病变诊断的三阶梯细胞学-阴道镜-组织病理学，同样适合于诊断阴道病变。细胞学检查仅为筛查，不能明确诊断，阴道镜是诊断VAIN和VIN的关键技术，所有因HPV感染或宫颈细胞学筛查有异常而转诊阴道镜检查的患者，在行阴道镜检查时除了检查宫颈情况，也应同时检查阴道及外阴。

　　正常情况下阴道没有腺上皮，由非角化复层鳞状上皮构成，没有转化区，但伴有皱褶多，易漏诊。阴道检查时应注意使用器具抚平皱褶，暴露阴道穹窿，旋转窥阴器以观察到整个阴道。阴道镜下，VAIN的表现与CIN大致相同，表现为醋酸白色上皮、点状血管和镶嵌。应用醋酸后，阴道的观察时间应长于宫颈，一般需观察3min。应用卢格碘溶液后，VAIN的不典型增生的上皮不含糖原，碘染阴性，病灶区域边界清晰、锐利，在碘试验阴性处活检，可明确诊断。碘试验对病灶的部位和范围的确定具有决定性的意义，并可指导治疗的界限。故阴道镜下病灶活检是明确诊断VAIN的关键技术。

　　但对于绝经后妇女，因雌激素水平下降，阴道鳞状上皮萎缩，细胞内糖原积聚缺少，且阴道壁平且薄，容易导致阴道壁碘淡染。绝经后萎缩性改变更可能导致弥漫碘不染，而不是边界清晰的VAIN区域。故对于阴道细胞学异常的绝经后妇女，可先局部应用雌激素治疗2～4周，逆转萎缩性改变后，再行阴道镜检查，更易于发现病变。

　　3VAIN的治疗策略

　　目前，对于VAIN的治疗尚无国际性的公认指南，因VAIN1可自行消退，进展成浸润癌的风险相对较低，故有学者主张可以期待观察，密切随访，也有学者认为积极治疗有助于HPV的清除。而VAIN2～3进展成阴道浸润癌的风险为12%，应积极治疗，防止恶变。临床治疗方案有药物治疗［包括氟尿嘧啶（5-FU）软膏，咪喹莫特，三氯醋酸等］，CO2激光气化，光动力治疗（仅少数试验性治疗，效果尚未明确），局部电灼，腔内放疗，腔内超声抽吸（cavitationalultrasonicsurgicalaspiration，CUSA），手术切除等。在这些治疗方法中，对于复发性VAIN，大多数患者采用激光治疗，见效快，可反复运用，复发率随激光次数增多而下降。对于反复复发的大范围的VAIN3老年患者，可考虑放疗。以下分述各治疗方法。

　　3.1药物治疗目前，尝试用于治疗VAIN的药物有5-FU、咪喹莫特、三氯醋酸。5-FU的治疗原理为干扰DNA的合成，抑制细胞分裂，既往联合其他治疗如激光显示有效，单用有效性有待确证，应用时应在密切观察下每周1次，采用5%5-FU软膏1～2mL涂于病灶表面至病变表面脱落，一般需连用10周，可取得短期缓解，但复发率较高，且副反应是可引起严重的外阴阴道炎、创面愈合不良，伴有黏膜不适、烧灼感和溃疡，部分患者可有大量的阴道排液、异常阴道流血、疼痛等，目前，单独使用较少。咪喹莫特乳膏是一种免疫调节剂，具有抗病毒及抗肿瘤活性，可通过诱导细胞因子如干扰素、白细胞介素6、肿瘤坏死因子的表达，以增强抗病毒活性及刺激细胞免疫反应。具体用法是病灶局部涂抹5%咪喹莫特软膏，每周1～3次。疗程一般最长至16周。副反应是局部灼热和疼痛。有文献报道咪喹莫特的有效率57%～86%，但研究的样本量偏小，具体效果有待于进一步研究证实。药物治疗复发率较高，对于复发性VAIN运用药物治疗周期相对长，局部不适的副反应使得患者依从性较差。

　　3.2激光气化治疗CO2激光气化是目前国内外备受推崇的治疗VAIN主要方法，激光的优点是定位精确，可控性强，能在直视下精确地控制治疗深度和范围，安全有效、出血少、副反应少，可适用于单发或多发性病灶，光斑直径1～3mm，光束集中，操作方便，与电灼、冷凝或切除术相比，极大地减少了损伤邻近的膀胱直肠的风险，不影响阴道长度，操作简单，门诊即可完成，患者依从性好。

　　激光治疗前应先行阴道镜评估，确定病灶范围和治疗界限。VAIN累及的阴道上皮厚度＜1mm，而阴道直肠隔的平均厚度为4～5mm，激光治疗时应运用浅表的气化技术，掌握深度，以免损伤直肠或膀胱。CO2激光治疗VAIN的成功率，国外报道单次治疗成功率为69%～87.5%，多次激光治疗成功率78%～100%，复发率为26.51%。复旦大学附属妇产科医院总结了近10年VAIN行激光治疗的患者，1～6次激光治疗的累积治愈率分别为59.4%、71.2%、82.3%、88.2%、92.4%、95.3%，单次激光术后6、12、24、36个月的累计复发率分别为10.59%、18.24%、21.18%、22.35%；2次及以上激光术后6、12、24、36个月的累计复发率分别为2.35%、3.53%、4.71%、5.29%，故激光治疗的成功率随着激光次数增加而增加，复发率则随激光次数增加而下降。VAIN易复发，激光可反复多次运用，不良反应无增加，成功率则上升明显，这也是其优越性所在。

　　激光治疗也有不足之处，术者需要经过专门培训，激光治疗需要专门手术室，对眼睛防护、空气流通要求高；另外，激光束是直线的，只能直线到达病灶部位，对于阴道皱襞的不平之处，需要抚平皱褶处才能行激光治疗。另外，激光为消融治疗，术后无病理，故术前一定需要病理确认是VAIN才能行激光治疗，如病理无法排除浸润癌可能，禁用激光治疗。

　　3.3手术切除治疗VAIN的手术切除治疗包括采用冷刀、环状电极或激光刀行局部切除、部分或全阴道切除。手术切除优点是可提供组织病理学检查，可发现12%～28%隐匿浸润癌，比较适用于因CIN或宫颈癌切除子宫后的VAIN3位于阴道残端的患者，特别是浸润癌不能完全排除时。但因阴道前邻膀胱后邻直肠，手术切除创伤风险较大，且易引起阴道缩短、狭窄，对于年轻患者慎用。全阴道切除因其创伤大，基本弃用。而对于复发性VAIN，反复运用手术切除治疗明显存在局限性。

　　3.4腔内放疗阴道内放射治疗的治愈率较高，但副反应明显，包括阴道狭窄、阴道纤维化和溃疡、阴道瘘形成、放射性直肠炎等，且无法获得病理组织，若复发，不利于后续进一步手术。目前此法运用较少，对于全子宫切除术后大范围VAIN3，反复复发的绝经后妇女，可采用放射治疗。

　　3.5腔内超声抽吸CUSA是通过超声波快速的机械运动破坏组织，再抽吸并移除组织，适用于解剖上难以达到的区域，如阴道上段，此法对周围组织损伤较小，国外报道其成功率为66%，复发率19%，国内目前未见应用。

　　4结语

　　VAIN发病易于多灶、复发，临床诊疗应根据患者年龄、病灶范围、病灶程度、是否合并免疫缺陷等临床特征制定个体化治疗方案，尤其对于年轻患者应该采用相对无创保守治疗，其中激光气化治疗安全有效、精准、微创，其可反复运用的优点尤其适合治疗复发性VAIN。VAIN者经任何方法治疗后都应坚持长期随访细胞学和高危HPV检测。（参考文献略）